与注射疫苗相比，口服疫苗有三个优点:激活的免疫反应可能更强，能激活黏膜免疫，与注射相比，口服方便得多，全民接种更快，民众依从性更高，不需要专业人员接种。

什么是口服肿瘤疫苗口服肿瘤样疫苗有什么优势，能为患者解决什么问题科技日报记者就此采访了上述研究团队的负责人之一，中科院国家纳米科学中心研究员聂广钧

口服疫苗优势明显，但研发难度大。

我小时候吃的糖丸疫苗，其实是口服的脊髓灰质炎疫苗聂广钧说，一些研究论文报道，目前科学家正在研制的口服新冠肺炎疫苗在动物实验中取得了显著效果

与注射疫苗相比，口服疫苗有三大优势。

首先，口服疫苗激活的免疫反应可能更强一般注射疫苗只能通过注射部位周围的引流淋巴结进行免疫刺激，这个范围相对有限事实上，肠道含有体内约70%的免疫细胞，是体内最大的免疫器官之一如果口服疫苗可以刺激肠道内的免疫细胞，激活的免疫反应会很强

理论上，疫苗刺激的免疫细胞越多，激活的免疫反应越强，最终对机体的保护作用越强就口服肿瘤疫苗而言，疫苗激活的免疫细胞越多，对肿瘤细胞的抑制作用就越强，治疗效果可能就越好聂广钧解释道

当然，免疫系统的过度激活也是一个潜在的风险，因此需要进行临床前研究和临床试验来确定口服疫苗的剂量，以确保免疫反应在机体可以承受的范围内聂广钧补充道

其次，口服疫苗可以激活黏膜免疫，刺激机体产生一种特殊的抗体IgA，这种抗体主要分布在黏膜区域，如消化道和呼吸道聂广钧告诉记者:黏膜免疫实际上是人体内抵御病原微生物的一道防线因此对通过肠道或呼吸道入侵的病原微生物有更强的预防作用黏膜免疫是注射疫苗所缺乏的

"可是，对于口服肿瘤疫苗，这种粘膜免疫的意义还需要进一步研究和探索."聂军提到。

此外，口服疫苗在实际应用中具有一定的优势与注射相比，口服方便得多，疫苗接种普及更快，人们的依从性更高，也不需要专业人员接种疫苗，所以对社会资源的消耗会低很多

可是，口服疫苗的技术开发难度远高于注射疫苗，面临的挑战也更多。聂广钧说:

聂广钧介绍，他的研究组长期以来一直关注利用纳米技术和生物技术开发治疗肿瘤的新方法因此，在口服疫苗的技术体系中，他们选择了肿瘤疫苗作为突破点

制造细菌机器人克服了两个挑战

聂广钧告诉记者，口服疫苗的研发面临两大挑战:首先，疫苗需要克服复杂的消化道环境胃酸和各种消化食物的酶可能会导致疫苗在到达肠道之前被降解第二，疫苗需要穿过肠道上皮屏障疫苗的主要成分是抗原，也就是蛋白质，蛋白质这种物质难以有效穿透上皮屏障，因此无法激活分布在上皮屏障下的免疫细胞

如何克服这些挑战答案是制造细菌机器人

聂广钧告诉记者，研究小组对大肠杆菌进行了转基因，转基因大肠杆菌可以在肠道内产生并分泌一种带有肿瘤抗原的囊泡——细菌外膜囊泡OMV就像一辆卡车它会将装载的肿瘤抗原带到肠道上皮屏障下的免疫细胞，从而将这些肿瘤抗原传递给免疫系统，激活体内的抗肿瘤免疫反应聂广钧的团队将这种根据他们的设计在体内独立工作的大肠杆菌称为细菌机器人

细菌机器人是口服肿瘤疫苗的核心部件，它们可以在肠道内持续产生带有肿瘤抗原的OMV一方面会引起机体免疫反应抵抗肿瘤，但另一方面，不断的免疫刺激也会导致免疫衰竭和耐受

为了消除这一隐患，研究人员在肿瘤抗原基因中添加了一个反应开关有了这个开关，细菌机器人只在阿拉伯糖存在的情况下表达肿瘤抗原基因这样就可以通过口服阿拉伯糖来控制细菌机器人的肠道行为，使其不会失控在动物模型实验中，研究人员会在老鼠口服细菌机器人24小时后给它们一些糖水

利用口服细菌机器人在肠道内原位产生带有肿瘤抗原的OMV，不仅解决了上皮屏障不可逾越的难题，还克服了复杂消化道环境带来的困难起初我们采用的是OMV直接口服的方法，但发现OMV无法高效到达肠道，于是考虑采用‘细菌机器人’口服的方法因为，与OMV相比，大肠杆菌本身就是肠道定植菌群，具有更高的耐受性

可是，这些‘细菌机器人’在肠道中的存活时间是有限的聂广钧告诉记者，据他们观察，口服72小时后，这些细菌机器人会被排泄或降解，此外，如果没有阿拉伯糖，细菌机器人就像肠道中的其他共生细菌一样

从动物实验来看，这种基于‘细菌机器人’的口服肿瘤疫苗没有明显的副作用人体内的情况需要进一步验证

谈及口服肿瘤疫苗的适用人群，聂广钧说:从口服脊髓灰质炎疫苗的经验来看，绝大多数人都能接受口服疫苗当然，口服脊髓灰质炎疫苗是为了预防疾病，我们要做的口服肿瘤疫苗是为了治疗疾病，使用者是患者我们应该根据病人对疫苗的耐受性严格控制疫苗的剂量特定人群是否不适合口服疫苗，还需要进一步研究验证

肿瘤疫苗是实现个体化治疗的重要手段。

伴随着时代的发展，抗肿瘤的理念和方法也在不断进步最初的手术，放疗，化疗等手段都是一种治疗，对应的是大部分患者，属于粗糙治疗后来发展出了以靶向治疗为代表的精准治疗，这是一种对应于少数患者的药物

10年来，个体化治疗的呼声一直在增强，即每个患者可以对应一种治疗方法聂认为，肿瘤疫苗是一种非常有前途的个体化治疗方法因为每个患者肿瘤细胞的基因突变是不一样的，也就是肿瘤抗原信息是唯一的用这些患者特有的肿瘤抗原制成的肿瘤疫苗只适合患者本身，是真正的个体化治疗聂广钧认为，伴随着抗原识别手段和运载技术的发展，肿瘤疫苗一定会应用于临床治疗，肿瘤个体化治疗的费用也将依靠技术进步和医保政策提供的相应支持而大大降低

聂预测，可注射肿瘤疫苗的临床应用将在未来2—5年内成为现实口服肿瘤疫苗还是一项新技术，还需要一段时间的研发和优化我们有信心在不久的将来，口服肿瘤疫苗可以成为人类攻克恶性肿瘤的杀手锏他说

聂广钧表示，课题组下一步的工作将集中在两个方面:一是进一步完善基于细菌机器人的口服疫苗体系，在更多的肿瘤抗原和模型中验证效果，加紧其转化，二是利用细菌机器人尝试运输其他疾病的疫苗，甚至药物，如抗胃肠道病原微生物的疫苗，抗肠炎的药物等，进一步扩大其应用范围。

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